彻底革新！南加州大学升级表观遗传时钟突破免疫限制，重编程逆转衰老
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作者：戴维 | 主编：摩西
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如果你觉得年龄只是一个数字，那你可能还没见识过表观遗传时钟的威力。这个生物学领域的新宠儿不仅能精准预测你的年龄，还能揭示出你身体内部的“老化速度”。从最初的探索到如今的技术进步，表观遗传时钟正在逐渐解开衰老的神秘面纱。
这些所谓的表观遗传时钟提供了对衰老过程独特的生物学洞察。例如，某些形式的衰老会加速表观遗传时钟的年龄预测。脂肪肝患者的“生物时钟”会走的比常人更快，而百岁老人则走地比较慢。
然而，表观遗传时钟主要依赖于来自整体组织的训练数据，而这些组织的细胞组成会随年龄变化，这导致“时钟”的预测会不大准确，甚至可能和实际大相径庭。
最近，来自南加州大学的研究团队就致力于解决这个问题。为了隔离与年龄相关的细胞内在变化，他们创建了一种全新的表观遗传时钟 -- IntrinClock，这个时钟在体外复制衰老模型中展现出了惊人的预测准确性和强大的潜力。
说不定某一天，我们可以通过某个仪器准确地预测自然寿命，甚至减缓衰老的进展！
为了更好地理解这次表观遗传时钟的革新，我们首先需要回顾以往表观遗传时钟的缺陷，以及它们在实际应用中所遇到的挑战。
表观遗传时钟可以衡量寿命吗？
那么，到底什么是表观遗传时钟呢？它和人体的寿命有关系吗？事实上，表观遗传时钟是一种基于选择的CpG位点的 DNA甲基化* 水平来预测年龄的工具。
*编者注：DNA甲基化为DNA化学修饰的一种形式，能在不改变DNA序列的前提下，改变遗传表现。
这样的表达可能会带来一些困惑，简单来说，表观遗传时钟有点像人体的“年龄侦探”。它通过检查你DNA上的“化学脚印”，来推算出你的生物年龄。这就像侦探通过线索推理案情一样，这个工具通过观察DNA的微小变化，判断出你身体的实际年龄是多少。
换句话说，它能告诉你，你的身体是如实“报岁数”，还是偷偷“装年轻”！
2013年，Gregory Hannum等人发布了一篇论文，首次提出了一种基于DNA甲基化的年龄预测模型。同年，Steve Horvath在他的研究中进一步完善了这一概念，提出了广泛应用于不同组织和细胞类型的表观遗传时钟模型。Horvath的模型因其在各种样本中的高度普适性和准确性而被广泛采用。这就是所谓的“第一代”时钟。
表观遗传时钟的分类和有效预测指标
最近，“第二代”时钟被开发出来，用于预测表型衰老测量。这些时钟，包括PhenoAge和GrimAge，表现出与抑郁症和死亡率等疾病的强烈关联。鉴于表观遗传时钟能够检测跨物种和包括细胞、组织及器官在内的各种层次的衰老表型，人们对理解其功能背后的机制产生了兴趣。
理解表观遗传时钟背后机制的一大挑战是年龄相关的细胞类型组成总是变化的，而这些变化会产生“干扰效应”。这是因为相关的CpG位点可能是细胞类型特异性的标记，而非影响细胞内在衰老的标记。
举个例子，目前大多数表观遗传时钟主要基于血液数据，而血液中的幼稚CD8+T细胞会随着年龄的增长而减少，而更多的终末分化记忆T细胞类型则相应增加。这些细胞组成结构上面的“小变化”累加起来，就会导致生物时钟的不精确。这就像是在构建一座精密的老式钟摆。如果钟摆中的每一个齿轮随着时间的推移而出现磨损或转速变化，最终时钟就会“走不准”，更无法进行长时间跨度的准确预测。
T 细胞分化过程中的 CpG 位点变化
为了解决这个问题，人们尝试了一些方法，比如创建不太受细胞类型组成影响的表观遗传年龄预测模型。其中效果最显著的是利用一个回归模型，这个模型结合了表观遗传年龄和几种血液细胞类型的比例，通过计算残差来生成一种称为“内在表观遗传年龄加速度”的指标。
然而，尽管这种测量方法不依赖于细胞的类型，它的信号来源既可能与细胞类型无关，也可能与之相关，因此理解这些信号变得比较复杂。此外，还有一些新方法正在开发，比如单细胞表观遗传时钟，不过这些技术还需要改进，才能达到目前大规模测量技术的准确性和灵敏度。
在本次研究中，南加州大学的研究团队报告了四种表观遗传时钟（Hannum、Horvath、Horvath Skin and Blood和PhenoAge）对不同分化阶段的细胞毒性CD8+T细胞的年龄预测差异的分析。研究发现，人类的幼稚CD8+T细胞在衰老过程中会逐渐减少，其表观遗传年龄比来自同一个体的效应记忆CD8+T细胞年轻15–20岁。值得注意的是，不同年龄个体的幼稚T细胞仍显示出表观遗传年龄的逐渐增加。
具体来说，研究团队使用分选的CD8+T细胞亚群观察到，幼稚T细胞的表观遗传年龄始终低于其他CD8+亚群。进一步的研究发现，表观遗传时钟在预测其他细胞类型（比如B细胞和单核细胞）的年龄时，也会得到不同的结果。这些细胞在血液中的比例较高，这表明血液中不同类型的细胞会影响表观遗传年龄的计算。
这些观察结果也进一步支持了当前表观遗传时钟整合了至少两个变量：细胞内在衰老和衰老过程中免疫系统组成的变化。
为了区分这些变量，研究团队开发了一种新的表观遗传时钟（IntrinClock），它基于那些不受CD8+T细胞分化影响的CpG位点。这种时钟可以在各种免疫细胞类型中预测相同的年龄。
IntrinClock的设计策略和性能
有趣的是，通过过滤幼稚CD8+T细胞，可以得到一个与其他细胞类型（如CD4+ T细胞或B细胞）的分化状态无关的时钟。这表明，幼稚CD8+T细胞的一些特定信号可能实际上是多种免疫细胞共享的基本特征。
这一发现进一步提示，幼稚CD8+ T细胞的甲基化模式与年龄变化的模式之间存在负相关关系。这种静息状态与衰老的关系在多种细胞类型中都能被发现，包括神经干细胞。
这次开发的IntrinClock主要集中在DNA的转录起始位点和CpG岛附近，而这些区域与细胞衰老的关系密切，这意味着它跟踪的是细胞内部的衰老程序。未来，IntrinClock说不定可以成为一种新工具，用于区分因细胞间异常互动导致的年龄相关疾病和因细胞功能障碍导致的疾病。
对IntrinClock的疾病影响与体外干预的影响
总的来说，IntrinClock代表了一种全新的衰老生物标志物工具，具有巨大的应用潜力。由于它专注于那些不受细胞类型影响的CpG位点，IntrinClock可能在各种生物样本中提供更准确的衰老评估。
它不仅可以帮助我们更好地理解衰老的机制，还可能在预测寿命和监测衰老过程方面发挥关键作用。未来，随着技术的不断进步，IntrinClock有望成为一个重要的工具，帮助我们准确预测个体的生物学年龄，甚至开发出减缓生物时钟的干预方法，让我们能够在延长寿命方面迈出重要的一步。
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